中試放大的方法(如何做好中試放大,對(duì)小試研究的指導(dǎo))

1.如何做好中試放大,對(duì)小試研究的指導(dǎo)

如何做好中試放大， 對(duì)小試研究的指導(dǎo) 中試放大

1、中試—小型生產(chǎn)模擬試驗(yàn)藥品生產(chǎn)申報(bào)的一個(gè)重要的 基礎(chǔ)內(nèi)容

2、進(jìn)行中試的條件

3、中試要實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)

4、中試的研究?jī)?nèi)容

5、新技術(shù)/設(shè)備的應(yīng)用給中試放大賦予新的內(nèi)涵 如何做好中試放大，應(yīng)注意哪些問(wèn)題，避免那些問(wèn) 題

總結(jié)

1、中試——小型生產(chǎn)模擬試驗(yàn) ?是從小試過(guò)渡到工業(yè)生產(chǎn)必不可少的重要環(huán)節(jié)； ?是在模型化的生產(chǎn)設(shè)備上（設(shè)備的設(shè)計(jì)要求和操作原 理與生產(chǎn)設(shè)備相同）基本完成由小試工藝向生產(chǎn)操作 規(guī)程（草案）的過(guò)渡； ?確保按操作規(guī)程（草案）能始終如一地生產(chǎn)出預(yù)定質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品/中間體。

2、進(jìn)行中試的條件 ?產(chǎn)品的合成路線(xiàn)已確定； ?小試的工藝考察已完成： ?各部反應(yīng)的工藝過(guò)程及工藝參數(shù)已確定（如加料方式、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、壓力、終點(diǎn)控制，提取、分離、結(jié)晶、過(guò)濾、干燥等）； ?對(duì)成品的精制、結(jié)晶、分離、干燥的方法及要求已確 定（晶型、殘溶）； ?小試的3~5批穩(wěn)定性試驗(yàn)說(shuō)明該小試工藝可行、穩(wěn)定； ?必要的材質(zhì)腐蝕性試驗(yàn)已經(jīng)完成； ?已建立原料、中間體和產(chǎn)品的質(zhì)量控制方法/質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 成熟的小試是進(jìn)行中試/生產(chǎn)的最主要的基礎(chǔ)

3、中試要實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)

目的

1、考查小試工藝的工業(yè)化生產(chǎn)的可能性，核對(duì)、校正和 補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，并優(yōu)化工藝條件；

2、制定生產(chǎn)工藝規(guī)程；為車(chē)間設(shè)計(jì)、施工安裝、中間質(zhì) 控以及生產(chǎn)管理提供必要的數(shù)據(jù)和資料。 〇物料和能量衡算，計(jì)算產(chǎn)品質(zhì)量、經(jīng)濟(jì)效益、勞動(dòng)強(qiáng) 度等

3、解決實(shí)驗(yàn)室階段未能解決或尚未發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題；

4、為臨床前的藥學(xué)和藥理毒理學(xué)研究以及臨床試驗(yàn)提供 一定數(shù)量的藥品。

指導(dǎo)原則（第二稿）對(duì)化學(xué)原料藥的中試放大提出了八 項(xiàng)主要任務(wù)

1、考核實(shí)驗(yàn)室提供的工藝路線(xiàn)在工藝設(shè)備、條件、原材料等 方面在中試放大時(shí)是否有特殊的要求，是否適合工業(yè)化生 產(chǎn)；

2、確定所用起始原料、試劑或有機(jī)溶媒的規(guī)格或標(biāo)準(zhǔn)

3、驗(yàn)證小試工藝是否成熟合理，主要經(jīng)濟(jì)指標(biāo)是否接近生產(chǎn) 要求；

4、進(jìn)一步考核和完善工藝條件，對(duì)每一步反應(yīng)和單元操作均 應(yīng)取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)；

5、根據(jù)中試研究資料制訂或修訂中間體和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法；

6、根據(jù)原材料、動(dòng)力消耗和工時(shí)等進(jìn)行初步的技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo) 核算；

7、提出“三廢”的處理方案；

8、提出整個(gè)合成路線(xiàn)的工藝流程，各個(gè)單元操作的工藝規(guī)程。 一般來(lái)說(shuō)，中試所采用的原料、試劑的規(guī)格應(yīng)與工業(yè)化生 產(chǎn)時(shí)一致。

2.中試放大階段名詞解釋

中試放大是在實(shí)驗(yàn)室小規(guī)模生產(chǎn)工藝路線(xiàn)打通后，采用該工藝在模擬工業(yè)化生產(chǎn)的條件下所進(jìn)行的工藝研究，以驗(yàn)證放大生產(chǎn)后原工藝的可行性，保證研發(fā)和生產(chǎn)時(shí)工藝的一致性。 中試放大的目的是驗(yàn)證、復(fù)審和完善實(shí)驗(yàn)室工藝所研究確定的反應(yīng)條件，及研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備結(jié)構(gòu)、材質(zhì)、安裝和車(chē)間布置等，為正式生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)，以及物質(zhì)量和消耗等。

當(dāng)化學(xué)制藥工藝研究的實(shí)驗(yàn)室工藝完成后，即藥品工藝路線(xiàn)經(jīng)論證確定后，一般都需要經(jīng)過(guò)一個(gè)比小型試驗(yàn)規(guī)模放大50~100倍的中試放大，以便進(jìn)一步研究在一定規(guī)模裝置中各部反應(yīng)條件變化規(guī)律，并解決實(shí)驗(yàn)室階段未能解決或尚未發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題。

新藥開(kāi)發(fā)中也需要一定數(shù)量的樣品，以供應(yīng)臨床試驗(yàn)和作為藥品檢驗(yàn)及留樣觀(guān)察之用。根據(jù)該藥品劑量大小，療程長(zhǎng)短，通常需要2~10kg數(shù)量。

中試放大是藥品研發(fā)到生產(chǎn)的必由之路，也是降低產(chǎn)業(yè)化實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)的有效措施。文獻(xiàn)報(bào)道的藥物的合成工藝多為實(shí)驗(yàn)室工藝，為科研人員的進(jìn)行科學(xué)研究所采用的工藝。在藥物的研發(fā)初期申報(bào)單位所采用的合成工藝多在文獻(xiàn)工藝的基礎(chǔ)上進(jìn)行研究，但該工藝在產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)時(shí)仍需進(jìn)行很多改進(jìn)。中試放大是聯(lián)結(jié)二者的橋梁，可為產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)積累必要的經(jīng)驗(yàn)和試驗(yàn)數(shù)據(jù)，具有重要意義。

3.原料藥中試和放大

小試是基礎(chǔ)，中試是過(guò)程，而大生產(chǎn)是目的！

小試階段掌握工藝的基本參數(shù)，在此基礎(chǔ)上撰寫(xiě)中試方案，進(jìn)行中試放大試驗(yàn)，而中試結(jié)束后，會(huì)根據(jù)工藝放大后的現(xiàn)象和結(jié)果，對(duì)小試已有的工藝進(jìn)行完善和補(bǔ)充，形成用于產(chǎn)品生產(chǎn)用的操作規(guī)程，該規(guī)程經(jīng)連續(xù)三批以上的工藝驗(yàn)證后，即可以作為大生產(chǎn)的工藝基礎(chǔ)，也就是說(shuō)，各階段工藝是一脈相承的，這是三者間的聯(lián)系

區(qū)別主要在于，各階段制備的規(guī)模不一樣，造成所用的儀器設(shè)備不同，同時(shí)伴隨工藝的放大效應(yīng)，需要根據(jù)具體情況，調(diào)整工藝，所以各階段的工藝又不盡相同

4.原料藥中試和放大

小試是基礎(chǔ)，中試是過(guò)程，而大生產(chǎn)是目的！小試階段掌握工藝的基本參數(shù)，在此基礎(chǔ)上撰寫(xiě)中試方案，進(jìn)行中試放大試驗(yàn)，而中試結(jié)束后，會(huì)根據(jù)工藝放大后的現(xiàn)象和結(jié)果，對(duì)小試已有的工藝進(jìn)行完善和補(bǔ)充，形成用于產(chǎn)品生產(chǎn)用的操作規(guī)程，該規(guī)程經(jīng)連續(xù)三批以上的工藝驗(yàn)證后，即可以作為大生產(chǎn)的工藝基礎(chǔ)，也就是說(shuō)，各階段工藝是一脈相承的，這是三者間的聯(lián)系區(qū)別主要在于，各階段制備的規(guī)模不一樣，造成所用的儀器設(shè)備不同，同時(shí)伴隨工藝的放大效應(yīng)，需要根據(jù)具體情況，調(diào)整工藝，所以各階段的工藝又不盡相同。

5.有機(jī)合成的小試路線(xiàn)研究,中試,放大及工藝優(yōu)化

有機(jī)合成，先要在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行全部合成試驗(yàn)，一步步打通合成路線(xiàn)，用小量的反應(yīng)物進(jìn)行試驗(yàn)，確定合成的反應(yīng)控制條件。

確定反應(yīng)物和生成物的關(guān)系量。對(duì)中間體和反應(yīng)物進(jìn)行檢測(cè)定性定量；中試是在小試成功的基礎(chǔ)上，增加合成反應(yīng)物質(zhì)的量，由實(shí)驗(yàn)室合成向工業(yè)化合成規(guī)模前進(jìn)行的試驗(yàn)，進(jìn)一步掌握有機(jī)合成的反應(yīng)條件，合成發(fā)生的可能變化和反應(yīng)控制條件變化，進(jìn)一步摸清全部合成路線(xiàn)的相關(guān)情況和控制數(shù)據(jù)，合成反應(yīng)與設(shè)施設(shè)備及控制儀器儀表的適應(yīng)情況，各中間體和反應(yīng)物的流程處理，安全處置等；放大是將完全清楚的全部合成路線(xiàn)，在掌握所有合成控制數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，按照工業(yè)化生產(chǎn)的要求，在符合安全要求的中試生產(chǎn)線(xiàn)上，將合成路線(xiàn)的全部反應(yīng)按工業(yè)化生產(chǎn)的要求，將有機(jī)合成的投料量與反應(yīng)物的生成量達(dá)到工業(yè)化生產(chǎn)的規(guī)模和水平；工藝優(yōu)化是將完全放大合格的有機(jī)合成路線(xiàn)，從產(chǎn)出物與投入物比例最大化，合成路線(xiàn)可控，安全，副反應(yīng) 物少，產(chǎn)出物純度高、合成過(guò)程控制簡(jiǎn)單，合成能耗小等方面進(jìn)行改進(jìn)和更新的過(guò)程。

6.中試放大階段名詞解釋

中試放大是在實(shí)驗(yàn)室小規(guī)模生產(chǎn)工藝路線(xiàn)打通后，采用該工藝在模擬工業(yè)化生產(chǎn)的條件下所進(jìn)行的工藝研究，以驗(yàn)證放大生產(chǎn)后原工藝的可行性，保證研發(fā)和生產(chǎn)時(shí)工藝的一致性。

中試放大的目的是驗(yàn)證、復(fù)審和完善實(shí)驗(yàn)室工藝所研究確定的反應(yīng)條件，及研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備結(jié)構(gòu)、材質(zhì)、安裝和車(chē)間布置等，為正式生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)，以及物質(zhì)量和消耗等。當(dāng)化學(xué)制藥工藝研究的實(shí)驗(yàn)室工藝完成后，即藥品工藝路線(xiàn)經(jīng)論證確定后，一般都需要經(jīng)過(guò)一個(gè)比小型試驗(yàn)規(guī)模放大50~100倍的中試放大，以便進(jìn)一步研究在一定規(guī)模裝置中各部反應(yīng)條件變化規(guī)律，并解決實(shí)驗(yàn)室階段未能解決或尚未發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題。

新藥開(kāi)發(fā)中也需要一定數(shù)量的樣品，以供應(yīng)臨床試驗(yàn)和作為藥品檢驗(yàn)及留樣觀(guān)察之用。根據(jù)該藥品劑量大小，療程長(zhǎng)短，通常需要2~10kg數(shù)量。

中試放大是藥品研發(fā)到生產(chǎn)的必由之路，也是降低產(chǎn)業(yè)化實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)的有效措施。文獻(xiàn)報(bào)道的藥物的合成工藝多為實(shí)驗(yàn)室工藝，為科研人員的進(jìn)行科學(xué)研究所采用的工藝。

在藥物的研發(fā)初期申報(bào)單位所采用的合成工藝多在文獻(xiàn)工藝的基礎(chǔ)上進(jìn)行研究，但該工藝在產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)時(shí)仍需進(jìn)行很多改進(jìn)。中試放大是聯(lián)結(jié)二者的橋梁，可為產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)積累必要的經(jīng)驗(yàn)和試驗(yàn)數(shù)據(jù)，具有重要意義。